スーパーコンピュータによるシミュレーション、ファイザーの抗ウイルス剤「Covid」の効果を確認

Oliver Peckham

ちょうど1ヶ月前、米国食品医薬品局（FDA）が新たに緊急使用許可を出したことで、ファイザーはパンデミックで2つ目の大きな勝利を収めた。今回は、発症後すぐに服用することで入院や死亡のリスクを最大88％削減できるとされるCovid-19治療薬、パクスロビドである。数日後、連邦政府はパクスロビドを2,000万回分注文し、ファイザーは年末までに8,000万回分の製造を見込んでいる。

パクスロビドがまだ吟味されていた頃、バレンシア大学の研究チームは、スーパーコンピュータを利用して、この薬（正式名称：nirmatrelvirまたはPF-07321332）がSARS-CoV-2をどのように阻害するのかを解明した。HPCwireでは、バレンシア大学の物理化学の教授であるIñaki Tuñónに、彼と彼の同僚が行ったパクスロビドに関する研究について話を聞いた。

パクスロビドの基礎知識

パクスロビドは、SARS-CoV-2の3CLプロテアーゼ（3CLpro）に結合することで効果を発揮する。この酵素は、ウイルスの複製プロセスにおいて重要な役割を果たしている。

「SARS-CoV-2はヒトの細胞に感染すると、転写装置を利用してウイルスゲノムを2つの長いポリタンパク質に翻訳し、これを切断してウイルスが必要とする非構造タンパク質を生成する必要があります。この重要な機能は、主に3CLproが担っています。この酵素は、ヒトのプロテアーゼが使用しない配列をターゲットに、ポリタンパク質を11箇所で切断します。そのため、この酵素は、宿主に著しい副作用を与えることなく、阻害剤を設計するための魅力的なターゲットとなります」と説明している。

抗ウイルス剤のシミュレーション

そこでTuñón教授のチームは、パクスロビドの機能と効果を理解するために、3CLproに焦点を当て、この酵素を天然の基質と組み合わせた場合と、この酵素を標的として設計されたいくつかの阻害剤と組み合わせた場合の相互作用を、すべて人体の生理的制約の中でシミュレーションした。

これらのシミュレーションには、古典的な分子動力学と量子力学、特に密度汎関数理論の手法を組み合わせた計算ハイブリッド手法を用いたと、Tuñónは言います。このシミュレーションには、バルセロナ・スーパーコンピューティングセンター（BSC）のスーパーコンピュータ「MareNostrum 4」が使用されている。

	MareNostrum 4のデータセンター

MareNostrum 4の3,456ノードのメインブロックにはIntel Xeon CPUが搭載されており、そのシステムは6.5 Linpackペタフロップスを実現し、最新のTop500リストで74位にランクインしている。このシステムには、IBM Power9 CPUとNvidia Volta GPUを搭載したもの、AMD Rome CPUとAMD Radeon Instinct MI50 GPUを搭載したもの、そして64ビットARMv8 CPUを搭載したものという、いわゆるエマージングテクノロジークラスタも含まれている。(MareNostrum 4の後継機であるプリエクサスケールのMareNostrum5システムは近日公開予定であり、このような新技術への注力を継続することが意図されている。)

「すべてのシミュレーションはMareNostrumで行われました」とTuñónは述べている。「古典的な分子動力学シミュレーションは、Nvidia Volta GPUとIBM Power9プロセッサ（合計40コア）を搭載したマシンノードで行いました。1マイクロ秒のシミュレーションには、156時間かかりました。3つのレプリカを作成したため、各システムの総計算時間は468時間でした」。

「量子と古典のハイブリッドシミュレーションの計算資源については、96台のマシンノードを使用しました。最終的な結果を得るために、432時間の間に4608個のスレッドが使用されました」。と述べている。

シミュレーションの結果

これらの結果は、パクスロビドがSARS-CoV-2を衰弱させるのに効果的であることを示している。

「阻害剤の相互作用を残基ごとに分析したところ、阻害剤が天然の基質の挙動をほぼ再現できる領域があることがわかりました」とTuñónは言う。「パクスロビドは、化学的プロセスにおいて、これまでに報告された他の阻害剤が示したコンフォメーションの自由度を低下させる小さな弾頭を持っているという利点があります。実験的には、パックスロイドは、SARS-CoV-2のオリジナル変異体の3CLpro酵素だけでなく、Omicron SARS-CoV-2の変異体に関連する変異に対しても高い効率性を示しました」。

また、パックスロイドがウイルスを抑制している様子を可視化したものを以下に掲載する。

今後の研究について

パクスロビドが3CLproに対してどのように作用するかを詳細に理解することは、パンデミックの進行に伴い、パクスロビドや類似の治療薬をどのように作成し、改良していくかについて、重要な意味を持つと考えられる。「シミュレーションでは、薬剤と酵素の間に成立する相互作用を定量化することができ、将来的な改良のための戦略を考える上で貴重な情報を得ることができます」とTuñónは説明する。

実際、オミクロン・バリアントが多くの分野でピークから下降し始めたように見えても、Tuñónとそのチームはペースを落としていない。

「私たちは2つの方向性で仕事をしています。一方では、パクスロビドに由来する他の阻害剤の挙動をシミュレーションし、抗ウイルス剤としての効率を向上させるための化学修飾を提案できないかと考えています」。また一方では、チームは、将来の亜種においてパクスロビドの効果を阻害する可能性のある変異の予測にも取り組んでいるという。

「SARS-CoV-2は、抗ウイルス治療から逃れることができるのだろうか」。